1987-ben született Rosarióban. 1992-ben kezdett focizni a Grandoliban, 1995-ben pedig a Newell's Old Boys utánpótláscsapatának játékosa lett.

Három évvel később kiderült, hogy növekedésihormon-problémája van. Az ifjú tehetség iránt érdeklődő argentin klubok nem tudták volna állni a kezelés költségeit, így Leo hatalmas szerencséjére a rá felfigyelő FC Barcelonához került. Családjával együtt Spanyolországba költözött, hormonproblémája helyrejött.

2004-ben mutatkozott be a nagycsapatban. Eleinte a 30-as mezt viselte, majd a 19-est kapta, Ronaldinho 2008-as távozása után pedig ő lett a katalánok 10-ese. 

A Barça legnagyobb sztárja, 2009-ben Aranylabdás és FIFA Év Játékosa lett, a 2009-10-es idény végén pedig a Pichichi-díjat és az európai Aranycipőt is elnyerte. 2010-es teljesítményéért a két lefontosabb egyéni elismerés összevonásából született FIFA Aranylabdát is elnyerte 2011 januárjában, tehát megvédte címét. 2011 augusztusában megkapta a frissen alapított UEFA Év Játékosa díjat, 2012 elején pedig a Barça ötkupás 2011-e után ismét neki ítélték a FIFA Aranylabdát, Platini óta a "Bolha" az első, aki sorozatban háromszor kapta meg az elismerést. Messi a legutóbbi három BL-szezon gólkirálya is.